Váš webový prohlížeč je zastaralý. Aktualizujte svůj prohlížeč pro větší bezpečnost, rychlost a nejlepší zkušenosti na tomto webu

ÚOCHB

Skupina Michaela Mareše

Katepsinové proteázy v patologii
Vědecká skupina
Seniorská
BIO cluster

O naší skupině

Náš výzkum se zaměřuje na katepsinové proteázy a proteolytické systémy řízené těmito enzymy. Ty hrají klíčovou roli v řadě patologií, jako jsou nádorová onemocnění, osteoporóza, neurodegenerativní a imunitní choroby. Proteázy katepsinového typu jsou také zásadní pro životaschopnost a virulenci významných lidských patogenů, parazitů a škůdců. V naší práci používáme metody biochemie, molekulární biologie a strukturní biologie pro určení mechanismů, jež jsou zásadní pro fungování a přirozenou regulaci katepsinů a příbuzných proteáz. Na jejich základě vyvíjíme inhibitory katepsinů jako molekulární nástroje pro nové terapeutické strategie.
image
Novel Structural Mechanism of Allosteric Regulation of Aspartic Peptidases via an Evolutionarily Conserved Exosite
Novel Structural Mechanism of Allosteric Regulation of Aspartic Peptidases via an Evolutionarily Conserved Exosite
Iva Hánová
Jiří Brynda
Radka Houštecká
N. Alam
Daniel Sojka
Petr Kopáček
Lucie Marešová
Jiří Vondrášek
Martin Horn
O. Schueler-Furman
Michael Mareš
Cell Chemical Biology 25 (3): 318-329 (2018).
Pepsin-family aspartic peptidases are biosynthesized as inactive zymogens in which the propeptide blocks the active site until its proteolytic removal upon enzyme activation. Here, we describe a novel dual regulatory function for the propeptide using a set of crystal structures of the parasite cathepsin D IrCD1. In the IrCD1 zymogen, intramolecular autoinhibition by the intact propeptide is mediated by an evolutionarily conserved exosite on the enzyme core. After activation, the mature enzyme employs the same exosite to rebind a small fragment derived from the cleaved propeptide. This fragment functions as an effective natural inhibitor of mature IrCD1 that operates in a pH-dependent manner through a unique allosteric inhibition mechanism. The study uncovers the propeptide-binding exosite as a target for the regulation of pepsin-family aspartic peptidases and defines the structural requirements for exosite inhibition.
Structural Basis for Inhibition of Cathepsin B Drug Target from the Human Blood Fluke, Schistosoma mansoni
Adéla Jílková
Pavlína Řezáčová
Martin Lepšík
Martin Horn
Jana Váchová
Jindřich Fanfrlík
Jiří Brynda
J. H. McKerrow
C. R. Caffrey
Michael Mareš
Journal of Biological Chemistry 286 (41): 35770-35881 (2011).
Activation Route of the Schistosoma mansoni Cathepsin B1 Drug Target: Structural Map with a Glycosaminoglycan Switch
Adéla Jílková
Martin Horn
Pavlína Řezáčová
Lucie Marešová
Pavla Fajtová
Jiří Brynda
Jiří Vondrášek
J. H. McKerrow
C. R. Caffrey
Michael Mareš
Structure 22 (12): 1786-1798 (2014).